�ESKÁ UROLOGIE / CZECH UROLOGY � 1 / 2018

Zkrácená informace o lé�ivém p�ípravku XTANDI. Název: Xtandi 40 mg m�kké tobolky. Slo�ení lé�ivého p�ípravku: enzalutamidum 40 mg. Indikace: Lé�ba dosp�lých mu�� s metastatickým kastra�n� rezistentním karcinomem prostaty: � kte�í jsou asymptomati�tí nebo mírn� symptomati�tí po selhání androgen depriva�ní terapie a u nich� dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována; � u jejich� onemocn�ní do�lo k progresi p�i nebo po lé�b� docetaxelem. Dávkování a zp�sob podání : Doporu�ená dávka je 160 mg (�ty�i 40 mg tobolky) jako jedna perorální dávka. Kontraindikace: Hypersenzitivita na lé�ivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. �eny, které jsou t�hotné nebo mohou ot�hotn�t. Zvlá�tní upozorn�ní a opat�ení pro pou�ití: Riziko epileptického záchvatu: Opatrnosti je t�eba p�i podávání p�ípravku Xtandi pacient�m s anamnézou epileptických záchvat� nebo jiných predispozi�ních faktor�, v�etn�, mimo jiné, poran�ní mozku, cévní mozková p�íhoda, primárních nádor� mozku nebo mozkových metastáz nebo alkoholismu. Riziko epileptického záchvatu navíc m��e být zvý�eno u pacient�, kte�í sou�asn� u�ívají lé�ivé p�ípravky, je� sni�ují práh vzniku epileptických záchvat�. Rozhodnutí pokra�ovat v lé�b� u pacient�, u kterých se vyvinul epileptický záchvat, musí být hodnoceno individuáln� 1 . Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie: Vzácn� do�lo k hlá�ení syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) u pacient� u�ívajících Xtandi. PRES je vzácná, reverzibilní, neurologická porucha, která se m��e projevit rychle se vyvíjecími symptomy, v�etn� epileptického záchvatu, bolesti hlavy, zmatenosti, slepoty a dal�ími vizuálními a neurologickými poruchami, doprovázenými hypertenzí nebo bez hypertenze. Diagnostika PRES vy�aduje potvrzení pomocí zobrazení mozku, p�ednostn� zobrazení magnetickou rezonancí (MRI). U pacient�, u kterých se projevil PRES, je doporu�eno p�eru�ení lé�by p�ípravkem Xtandi. Sou�asné u�ívání s jinými lé�ivými p�ípravky: Enzalutamid je silný induktor enzym� a to m��e vést ke ztrát� ú�innosti mnoha b�n� u�ívaných lé�ivých p�ípravk�. P�ehled sou�asn� podávaných lé�ivých p�ípravk� má být stanoven p�i zahájení lé�by enzalutamidem. Sou�asnému podávání enzalutamidu s lé�ivými p�ípravky, které jsou citlivými substráty mnoha metabolizujících enzym� nebo transportér� se má vyhnout, pokud má lé�ebný ú�inek pro pacienta velký význam a jestli�e nelze snadno provád�t úpravy dávky na základ� sledování ú�innosti nebo plazmatické koncentrace. Je t�eba se vyhnout sou�asnému podávání warfarinu a antikoagulancií kumarinového typu. Pokud je Xtandi podáván sou�asn� s antikoagulanciem, které je metabolizováno pomocí CYP2C9 (jako nap�. warfarin nebo acenokumarol), má se provád�t dodate�né monitorování hodnot International Normalised Ratio (INR). Porucha funkce ledvin: Opatrnosti je zapot�ebí u pacien- t� s t�kou poruchou funkce ledvin, nebo� u této populace pacient� nebyly provedeny �ádné studie enzalutamidu. Záva�ná porucha funkce jater: U pacient� se záva�nou poruchou funkce jater bylo zji�t�no zvý�ení polo�asu léku, pravd�podobn� v souvislosti se zvý�enou distribucí v tkáních. Klinický význam tohoto zji�t�ní z�stává neznámý. Nicmén� o�ekává se prodlou�ení doby do dosa�ení rovnová�ného stavu koncentrací a doba k dosa�ení maximálního farmakologického ú�inku, stejn� jako doba pro nástup a pokles indukce enzym� m��e být zvý�ena. Nedávné kardiovaskulární onemocn�ní: Ze studií 3. fáze byli vylou�eni pacienti s nedávným infarktem myokardu (v posledních 6 m�sících) nebo nestabilní anginou pectoris (v posledních 3 m�sících), srde�ní selhání t�ídy III nebo IV podle Newyorské kardiologické asociace (NYHA), s výjimkou p�ípad�, kdy levá ventrikulární ejek�ní frakce (LVEF) ? 45%, nebo jde o bradykardii nebo nelé�enou hypertenzi.To je t�eba vzít v úvahu, je-li p�ípravek Xtandi p�edepisován t�mto pacient�m. Androgen-depriva�ní lé�ba m��e prodlu�ovat QT interval : P�ed zahájením lé�by p�ípravkem Xtandi by m�l léka� zvá�it pom�r p�ínos� a rizik, v�etn� rizika torsade de pointes, u pacient� s rizikovými faktory pro prodlou�ení QT intervalu v anamnéze a u pacient� soub�n� u�ívajících lé�ivé p�ípravky, které mohou prodlu�ovat QT interval. Pou�ití s chemoterapií : Bezpe�nost a ú�innost sou�asného u�ívání p�ípravku Xtandi s cytotoxickou chemoterapií nebyly stanoveny. Sou�asné podávání enzalutamidu nem�lo �ádný klinicky významný ú�inek na farmakokinetiku intravenózn� podávaného docetaxelu, zvý�ení výskytu neutropenie vyvolané docetaxelem v�ak nelze vylou�it. Pomocné látky: Xtandi obsahuje sorbitol (E420). Pacienti se vzácnými vrozenými problémy s intolerancí fruktózy by nem�li tento lé�ivý p�ípravek u�ívat. Hypersenzitivní reakce : Hypersensitivní reakce zde uvedené, ani� by byl jejich vý�et úplný, jako jsou edém jazyka, edém rt� a edém faryngu, byly pozorovány v souvislosti s enzalutamidem. Interakce: Doporu�uje se vyhnout nebo podávat s opatrností silné inhibitory nebo induktory CYP2C8 nebo sní�it dávku enzalutamidu na 80 mg. Enza- lutamid je silný induktor enzym� a p�i sou�asném u�ívání p�ípravk�, které jsou substráty CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGT1A1, by m�la být hodnocena p�ípadná ztráta farma- kologických ú�ink� b�hem prvního m�síce lé�by a m�la by být zvá�ena úprava dávky. Lé�ivé p�ípravky s úzkým terapeutickým rozp�tím, které jsou substráty pro P-gp, podávat s opatr- ností nebo upravit dávku. Kv�li souvislosti androgen-depriva�ní lé�by a prodlou�ení QT intervalu by m�la být pe�liv� zvá�ena soub�ná lé�ba p�ípravkem Xtandi s lé�ivými p�ípravky, o kterých je známo, �e prodlu�ují QT interval a lé�ba p�ípravky, které mohou vyvolat torsade de pointes, jako jsou antiarytmika t�ídy I A, III a jiné. Fertilita, t�hotenství a kojení: Tento lé�ivý p�ípravek není ur�en k pou�ití u �en, které mohou ot�hotn�t. Jestli�e je tento lék u�íván t�hotnými �enami, m��e zp�sobit po�kození u nenarozených d�tí nebo p�ípadnou ztrátu t�hotenství 1 . Ú�inky na schopnost �ídit a obsluhovat stroje: Enzalutamid m��e mít st�edn� záva�ný vliv na schopnost �ídit nebo obsluhovat stroje Pacienti, u kterých se vyskytly epileptické záchvaty nebo jiné predisponující faktory, by m�li být pou�eni o riziku. Ne�ádoucí ú�inky: Shrnutí bezpe�nostního profilu: Nej�ast�j�ími ne�ádoucími ú�inky jsou astenie/únava, návaly horka, bolest hlavy a hypertenze. Ostatními d�le�itými ne�ádoucími ú�inky jsou pády, nepatologické zlomeniny, kognitivní poruchy a neutropenie. K epileptickému záchvatu do�lo u 0,5 % pacient� lé�ených enzalutamidem, 0,1 % u pacient� lé�ených placebem a 0,3 % u pacient� lé�ených bikalutamidem. Vzácn� do�lo k hlá�ení syndromu posteri- orní reverzibilní encefalopatie u pacient� lé�ených enzalutamidem. P�ehled ne�ádoucích ú�ink�: Ne�ádoucí ú�inky pozorované v klinických studiích jsou uvedeny ní�e podle kategorie frekvence výskytu. Kategorie frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi �asté (? 1/10); �asté (? 1/100 a� < 1/10); mén� �asté (? 1/1000 a� < 1/100); vzácné (? 1/10000 a� < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údaj� nelze ur�it). V ka�dé skupin� frekvencí jsou ne�ádoucí ú�inky se�azeny podle klesající záva�nosti. Poruchy krve a lymfatického systému : mén� �asté: leukopenie, neutropenie; není známo*: trombocytopenie. Poruchy imunitního systému: není známo*: edém jazyka, edém rt�, edém faryngu. Celko- vé poruchy a reakce v míst� aplikace : velmi �asté: astenie/únava; Psychiatrické poruchy: �asté: úzkost; mén� �asté: zrakové halucinace. Poruchy nervového systému: velmi �asté: bolest hlavy; �asté: poruchy pam�ti, amnézie, porucha pozornosti, syndrom neklidných nohou; mén� �asté: kognitivní poruchy, epileptický záchvat; není známo*: syndrom posteriorní reverzi- bilní encefalopatie. Srde�ní poruchy: není známo*: prodlou�ení QT intervalu. Poruchy reproduk�ního systému a prsu: �asté: gynekomastie. Cévní poruchy: velmi �asté: návaly horka, hyper- tenze. Gastrointestinální poruchy: není známo*: nauzea, zvracení, pr�jem. Poruchy k��e a podko�ní tkán� : �asté: suchá k��e, sv�d�ní; není známo*: vyrá�ka. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkán�: �asté: zlomeniny**; není známo*: myalgie, svalové spasmy, svalová slabost, bolest zad. Poran�ní, otravy a procedurální komplikace: �asté: pády. *Spontánní hlá�ení ze zku�eností po uvedení na trh; **Zahrnují v�echny zlomeniny s výjimkou patologických zlomenin. Popis vybraných ne�ádoucích ú�ink�: Epileptický záchvat: V kontrolovaných klinických studiích se epileptické záchvaty objevily u 10 pacient� (0,5 %) z 2051 pacient� lé�ených denní dávkou 160 mg enzalutamidu, zatímco epileptický záchvat byl zaznamenán u jednoho pacienta (<0,1 %) u�ívajícího placebo a u jednoho pacienta (0,3 %) u�ívajícího bikalutamid. Zdá se, �e dávka je d�le�itým predik�ním faktorem ohledn� rizika epileptického záchvatu, jak o tom sv�d�í preklinické údaje a údaje ze studie s eskalací dávky.V obou kontrolovaných klinických studiích byli vy�azeni pacienti s p�edchozím epileptickým záchvatem nebo rizikovými faktory pro vznik epileptického záchvatu. V klinické studii AFFIRM do�lo p�i lé�b� enzalutamidem v denní dávce 160 mg k epileptickému záchvatu u sedmi (0,9 %) z 800 che- moterapeuticky v minulosti ji� lé�ených pacient�, zatímco u pacient� dostávajících placebo nedo�lo k �ádnému epileptickému záchvatu. U n�kolika z t�chto pacient� byly p�ítomny potenciáln� p�ispívající faktory, které mohly samostatn� zvý�it riziko epileptického záchvatu.V klinické studii PREVAIL u pacient�, kte�í dosud nepodstoupili chemoterapii, do�lo k epilep- tickému záchvatu u jednoho pacienta (0,1 %) z 871 pacient�, lé�ených denní dávkou 160 mg enzalutamidu, a u jednoho pacienta (0,1 %) u�ívajícího placebo. V kontrolované studii s bikalutamidem do�lo k epileptickému záchvatu u 3 pacient� (0,8 %) z 380 pacient� lé�ených enzalutamidem, kte�í dosud nepodstoupili chemoterapii a u 1 pacienta (0,3 %) z 387 pacient� u�ívajících bikalutamid. V jednoramenné studii hodnotící incidenci epileptických záchvat� u pacient� s predisponujícími faktory (kde u 1,6 % se vyvinul záchvat v minulosti) prod�lalo 8 z 366 pacient� (2,2 %) lé�ených enzalutamidem epileptický záchvat 1 . Medián délky lé�by byl 9,3 m�síc� 1 . Mechanizmus, kterým enzalutamid m��e sni�ovat práh vzniku epileptických záchvat�, není znám, ale mohl by souviset s údaji ze studií in vitro , které prokázaly, �e enzalutamid a jeho aktivní metabolity se vá�í na chloridový kanál s GABA a mohou inhibovat jeho aktivitu. Hlá�ení podez�ení na ne�ádoucí ú�inky: Hlá�ení podez�ení na ne�ádoucí ú�inky po registraci lé�ivého p�ípravku je d�le�ité. Umo��uje to pokra�ovat ve sledování pom�ru p�ínos� a rizik lé�ivého p�ípravku. �ádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podez�ení na ne�ádoucí ú�inky na adresu: Státní ústav pro kontrolu lé�iv, �robárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek. Jméno a adresa dr�itele rozhodnutí o registraci: Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden, Nizozemsko. Registra�ní �íslo: EU/1/13/846/001. Zvlá�tní opat�ení pro uchovávání: �ádné zvlá�tní podmínky. Doba pou�itelnosti 3 roky. Poslední revize textu: 21.9.2017. Výdej lé�ivého p�ípravku je vázán na léka�ský p�edpis. Lé�ivý p�ípravek je hrazen z prost�edk� ve�ejného zdravotního poji�t�ní. P�ed p�edepsáním se seznamte s úplnou informací o p�í- pravku dostupné na www.sukl.cz nebo na adrese Astellas Pharma s.r.o., Meteor Centre Office Park, Sokolovská 100/94, 186 00 Praha 8, �R; www.astellas.cz. 1 V�imn�te si, prosím, zm�n v informacích o lé�ivém p�ípravku.