169 Ces Urol 2022; 26(3): 165–173 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Checkpoint inhibitory jsou monoklonální protilátky, které nejsou v tomto případě zaměřeny na nádo‑ rové buňky, ale na inhibiční receptory T lymfocytů (nejčastěji CTLA-4 a PD-1) Inhibiční receptory se objevují na povrchu dlouhodobě aktivovaných T lymfocytů a vazba ligandu na tyto receptory spouští vnitrobuněčnou signální dráhu, která akti‑ vované T lymfocyty tlumí Podání monoklonálních protilátek proti těmto inhibičním receptorům zablo‑ kuje vazbu ligandu na tyto receptory, a tím zabrání útlumu aktivovaných T lymfocytů a převážení jejich cytotoxické aktivity (7) V klinické praxi jsou nejví‑ ce užívané monoklonální protilátky proti CTLA 4 (ipilimumab, tremelimumab) a PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) a/nebo protilátky proti ligandu PD-1 (PD‑L1) (atezolizumab, avelumab, durvalu‑ mab) CTLA-4 je kompetitivní inhibitor moleku‑ ly CD28, která je exprimována na T lymfocytech Jeho vazba na molekuly CD80/86 exprimované na dendritických buňkách brání CD28:CD80/86 zprostředkované kostimulaci, jenž je nezbytná pro účinnou aktivaci naivních T lymfocytů PD-1 naproti tomu přímo blokuje aktivační signální dráhu T bu‑ něčného receptoru (TCR) lymfocytů Kombinace monoklonálních protilátek proti CTLA-4 a PD-1 je tedy vhodná vzhledem k rozdílnému mechanismu účinku Aplikaci checkpoint inhibitorů předchází v mnoha případech aktivní screening hodnotící expresi checkpoint molekul v nádorovém mik‑ roprostředí Kvantitativní skórovací systémy (jako např combined positive score (CPS) a tumor pro‑ portion score (TPS)) umožnují identifikovat takové jedince, kteří mají vysokou pravděpodobnost od‑ povědi na imunoterapii anti‑PD1 preparáty S možností tlumit inhibiční tendence cytotoxic‑ kých T lymfocytů došlo k projevům pro onkologic‑ kou léčbu dosud neobvyklých nežádoucích účinků, zvaných IRAEs (immune‑related adverse events) Tyto účinky jsou důsledkem potlačení anergizace a následné nadměrné aktivace T lymfocytů, jenž může vést až k rozvoji autoimunitních komplika‑ cí, a to v různém stupni a intenzitě (8) Nicméně poznání těchto nežádoucích účinků, jejich včasná diagnostika a léčba umožnila posunout checkpoint inhibitory do první linie léčby V současnosti probíhají stovky klinických studií s těmito protilátkami Testovány jsou v monotera‑ pii u vzácnějších druhů nádorů (např u sarkomů, testikulárních nádorů) nebo u nádorů, u nichž v předchozích studiích neprokázaly účinnost, a to buď na podskupinách pacientů identifikovaných v předchozích studiích, u nichž byla zaznamená‑ na léčebná odpověď, nebo v kombinaci s dalšími léčebnými modalitami Na základě dosavadních studií je zřejmé, že terapie je úspěšnější u pacientů s vysokou infiltrací nádoru cytotoxickými T lymfo‑ cyty, s vysokou expresí PD-1 a vysokou mutační náloží nádoru Právě vysoký počet somatických mutací nádoru je typický pro malignity způsobené poruchou mismatch repairu Z onkourologických indikací toto splňují zejména nádory ledviny a uro‑ teliální karcinom (9) Karcinom prostaty se naproti tomu jeví jako málo imunogenní a dosavadní stu‑ die účinnost checkpoint inhibitorů neprokázaly (10) V různých indikacích se také testují protilátky i proti dalším inhibičnímmolekulám, jako jsou TIM-3 a LAG Imunoterapie onkolytickými viry Imunoterapie onkolytickými viry se někdy nazý‑ vá vakcinace in situ Její princip spočívá ve dvou aspektech: řada virů má přímý onkolytický účinek (tj infikují a následně lyzují tumorové buňky) Druhým mechanismem je aktivace protinádo‑ rové imunity uvolněním nádorových antigenů z rozpadlých buněk a aktivace protivirové bu‑ něčné imunity proti virovým antigenům expri‑ movaným po infekci nádorových buněk Větši‑ nou se onkolytické viry aplikují lokálně, protože systémovému podání brání buď již preexistující protivirová imunita nebo její brzký rozvoj po podání viru Do klinické praxe se zatím dostal pouze jeden preparát založený na modifikova‑ ném onkolytickém herpesviru, a to talimogene laherparepvec (Imlygic) schválený pro lokální léčbu maligního melanomu Různé druhy onko‑ lytických virů jsou v klinickém vývoji u různých nádorů, z urologických pak zejména u karcinomu prostaty (11)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=