176 Ces Urol 2022; 26(3): 174–185 PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY terapií, kombinující účinky neionizujícího záření ve formě radiofrekvenční energie s hypertermií stěny měchýře a s intravezikální chemoterapií Léčba touto metodou spočívá v řízené emisi RF ener‑ gie o frekvenci 915 MHz z antény přímo v kavitě močového měchýře, vedoucí k hypertermii stěny za současné irigace měchýře roztokem chlaze‑ ného chemoterapeutika, nejčastěji mitomycinu (MMC) (6) Potenciální význam hypertermie v léčbě nádorů byl prvně popsán v r 1866 německým lékařem, který popsal vymizení sarkomu po horeč‑ ce při erysipelu (9) Ve 2 polovině 20 století byly prováděny pokusy s recirkulací zahřátého roztoku v měchýři s popsanou částečnou odezvou za po‑ užití vysokých teplot (až 80 °C) (10) Následovaly studie s kombinací hypertermie s radioterapií či chemoterapií Aplikace zvýšené teploty (v rozmezí 40–44 °C) se nazývá hypertermií, na rozdíl od me‑ tod termální ablace, při kterých se uplatňují teploty mezi 50–100 °C (11, 12) Hypertermie má cytotoxické účinky, zvyšuje tkáňovou dostupnost léčiva i citli‑ vost nádoru k chemoterapeutiku a zesiluje imunitní odpověď Uvedené procesy nastávají při teplotách nad 40,5 °C a jejich rozsah se zvětšuje s teplotou Citlivost nádorových buněk i tkání k efektům hy‑ pertermie je obvykle výraznější ve srovnání s nor‑ mální, nenádorovou tkání (6, 11) Na buněčné úrovni způsobuje hypertermie přímé poškození struktury DNA, RNA a proteinů a zároveň inhibuje jejich syn‑ tézu Dochází k alteraci intracelulárního metaboli‑ smu s hypoxií a se zvýšením acidity nádorového mikroprostředí Nutriční deficit v nádorových buň‑ kách se prohlubuje Tyto změny vedou k poškození nebo ke kompletní inhibici opravných mechanismů buňky s akcelerací buněčné smrti (apoptózy) (11, 13–15) Důsledkem těchto komplexních procesů je další zvýšení senzitivity nádorových buněk k hyper‑ termii a chemoterapii, resp k antiblastické terapii obecně (15, 16) Na tkáňové úrovni je cévní zásobení tumoru charakterizováno zvýšenou vaskularizací s nepravidelnou architektonikou, výraznějším sklo‑ nem k extravazaci v důsledku produkce faktorů stimulujících cévní permeabilitu a nedostatečnou lymfatickou drenáží (16) Tyto změny jsou podkla‑ dem tzv efektu zvýrazněné permeability i retence (enhanced permeability retention effect – EPR), jenž v důsledku vede ke zvýšené akumulaci mak‑ romolekul v nádorech oproti normálním tkáním Hypertermie dále zvýrazňuje dopady EPR efektu HT vede k vazodilataci a ke zvýšení průtoku krve nádorem i okolními tkáněmi a zlepšuje tak do‑ stupnost farmaka pro tkáně (11, 16, 17) Zvýšením permeability protein‑lipidové dvojvrstvy v buněč‑ ných membránách hypertermie usnadňuje průnik léčiva přes membránu Dalšími teplotně závislými parametry, které mají vliv na difuzi léčiva do tkáně, jsou difuzní koeficient a hydraulická vodivost Dle Stokes‑Einsteinova zákona vzroste s nárůstem tep‑ loty z 37 °C na 43 °C difuzní koeficient o 14 % (18) Zvýšení hydraulické vodivosti při HT je ovlivněno nárůstem tkáňové permeability intersticia a pokle‑ sem viskozity moči (19, 20) Hypertermie má kromě cytotoxicity a ovlivnění difuze chemoterapeutik vliv i na inaktivaci lékových detoxifikačních mechanis‑ mů, a tím na rezistenci vůči chemofarmakům Bylo pozorováno, že v kombinaci HT s aplikací mito‑ mycinu došlo ke snížení membránové lokalizace proteinů mnohočetné lékové rezistence (multi‑ drug resistance protein – MDR) (21) Hypertermie se podílí také na aktivaci protinádorové imunitní odpovědi Způsobuje zvýšení počtu tumor infil‑ trujících leukocytů, ovlivňuje jejich fenotyp i funkci a zvyšuje uvolňování cytokinů (22) Z nádorových buněk HT spouští uvolňování specifických proteinů tepelného šoku (HSP), jež se pak váží na specifické cytotoxické lymfocyty a vedou k autovakcinaci proti nádorovým buňkám (23) Po aplikaci RITE byly u pacientů detegovány výrazně vyšší hladi‑ ny MCP-1 a IL-6 ve srovnání s pacienty léčenými „studenými instilacemi“ (MMC) (24) V posledním desetiletí je větší pozornost věnována také studiu biologických účinků RF energie na nádorové i nor‑ mální buňky Ware et al zaznamenali, že po expo‑ zici RF energii docházelo v nádorových buňkách ke změnám fenotypu buněk, jejich morfologie, motility i proliferace Zároveň pozorovali změny v mezibuněčných interakcích ve smyslu snížení mezibuněčné adheze Bezprostředně po aplikaci RF byla pozorována zvýšená tvorba nanotubulů, v nichž docházelo k transportu mikročástic mezi nádorovými buňkami Dle autorů mohou mít uve‑ dené změny pozitivní vliv na citlivost nádorových
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=